Ensayos clínicos: del desarrollo de un fármaco a la aprobación para uso humano

Desde el momento en que un laboratorio farmacéutico empieza a investigar sobre una molécula nueva hasta que se aprueba su utilización en seres humanos suelen transcurrir entre 10 y 12 años.

Una vez encontrado el compuesto que se pretende desarrollar, las primeras fases de investigación son ensayos preclínicos, es decir, pruebas con cultivos celulares y en animales. Una vez finalizados los estudios preclínicos con éxito comienzan los estudios clínicos.
Según Wikipedia, un ensayo clínico es “una evaluación experimental de un producto, sustancia, medicamento, técnica diagnóstica o terapéutica que, en su aplicación a seres humanos, pretende valorar su eficacia y seguridad”.

Fases de los ensayos clínicos

Fase I: son las primeras pruebas en humanos. Generalmente se administra a un grupo pequeño, generalmente de menos de 100 voluntarios sanos. Hay algunas excepciones, como terapias oncológicas o para VIH en que los participantes son pacientes. El objetivo principal de esta fase es determinar la seguridad en humanos.

Fase II: una vez superada la fase I, se administra el fármaco a pacientes con la enfermedad diana. Suele ser un grupo de 100 a 300 pacientes, que no sufran otras enfermedades concomitantes. Generalmente se divide a la población en dos grupos mediante un proceso de aleatorización para compararlos entre sí. Uno de los grupos recibe el tratamiento innovador (grupo de estudio) y el otro grupo (grupo control) recibe placebo o el mejor tratamiento autorizado disponible para la enfermedad en estudio (gold standard). Cabe destacar que difícilmente se autorizan estudios que empleen placebo si hay disponible un tratamiento en el mercado. El objetivo de la fase II es establecer la dosis óptima de tratamiento mediante el estudio de la eficacia y seguridad. La mayor parte de nuevas moléculas no superan esta fase por problemas de eficacia o seguridad.

Fase III: en esta fase el fármaco se administra a un número más elevado de pacientes (generalmente entre 1.000 y 3.000). Los criterios de inclusión de los pacientes en el ensayo no son tan restrictivos como en la fase II pues se busca un grupo de estudio más heterogéneo para confirmar la eficacia del medicamento, estudiar sus efectos secundarios, compararlo con los tratamientos ya comercializados utilizados habitualmente y recoger información de seguridad del medicamento.

Para proceder al registro de un nuevo medicamento, se deben recopilar los resultados de todos los estudios preclínicos y clínicos y presentarlos a las autoridades reguladoras junto con la descripción del proceso de fabricación. Si las autoridades reguladoras están de acuerdo en que los datos demuestran la eficacia, la seguridad y la calidad de la molécula; conceden la autorización de comercialización.

Fase IV: se denominan también estudios post-autorización. El objetivo principal es detectar reacciones adversas poco frecuentes dado que la población de estudio es mayor y más heterogénea que en las fases anteriores. Por otro lado, se suelen realizar estudios de fase IV para investigar sobre posibles nuevas indicaciones o cambios en la formulación de un fármaco ya autorizado.

Ética y legislación en ensayos clínicos

A raíz de los juicios de Nuremberg por los crímenes de guerra cometidos durante la II Guerra Mundial, se creó el Código de Nuremberg, que se considera el primer marco ético respecto a la investigación con seres humanos. Posteriormente se publicó la Declaración de Helsinki que sirvió también como marco ético. Esta declaración sigue siendo un referente internacional aunque la norma que se debe seguir actualmente es una declaración de principios creada por la propia industria, las Buenas Prácticas Clínicas más conocida por sus siglas en inglés, GCP (Good Clinical Practice) que garantiza la protección de los sujetos participantes en el estudio y la integridad y calidad de los datos.

En España, la legislación local que regula los ensayos clínicos con medicamentos es el Real Decreto 1090/2015, de 4 de diciembre, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, los Comités de Ética de la Investigación con medicamentos y el Registro Español de Estudios Clínicos (que ha sustituido recientemente al anterior RD 223/2004). El registro español de estudios clínicos (REec) proporciona información a pacientes y profesionales de la salud sobre investigaciones clínicas con medicamentos que se están realizando en España.


¿Qué ocurrió en Francia?

El pasado mes de enero, uno de los participantes en un ensayo fase I en Francia falleció y otros 5 participantes fueron hospitalizados. Los medios se hicieron eco rápidamente de la noticia (se puede leer la publicación de Nature aquí). Biotrial, representante del promotor del ensayo, emitió un breve comunicado, manifestando su intención de colaborar con las autoridades sanitarias de Francia (ASNM) responsables de investigar lo sucedido. Por el momento, la ASNM ha asegurado que revisó y aprobó el protocolo para la realización del estudio y que éste incluía las recomendaciones de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) respecto al escalado de dosis en ensayos fase I (se puede consultar el boletín informativo en pdf aquí). El último comunicado de la ASNM revela que no han llegado de momento a ninguna conclusión sobre lo sucedido y que el comité de investigación ha decidido reunirse de nuevo a finales de marzo para trabajar sobre dos principales hipótesis:
- Un efecto de la molécula que sobrepase la inhibición del FAAH (efecto testado en el ensayo)
- El efecto de un metabolito (producto de degradación del fármaco en estudio después de la absorción)

Será interesante hacer seguimiento de las investigaciones del comité así como de las conclusiones respecto a lo sucedido y las propuestas para evitar un caso parecido en el futuro.

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